Pazopanib

Pazopanib

Pazopanib (профессиональное описание) Действие Сильный разнонаправленности операционной рецептор тирозинкиназы ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) -1, -2, и -3, тромбоцитарный фактор роста (PDGFR) – и-, и шток рецептор фактора клеток (с-Kit), с IC50 значений 10 , 30, 47, 71, 84 и 74 нМ. т макс около 3,5 ч воздействия увеличивается наркотиков примерно в 2 раза после введения еды, поэтому оно должно быть принято за 1 час до или через 2 ч после него. Биодоступность и увеличивает скорость поглощения после введения поврежденный или измельченных таблеток.

Степень связывания с белками плазмы составляет около 99%. Pazopanib в основном метаболизируется CYP3A4 (в небольшой степени также CYP1A2 и CYP2C8) в 4 основных метаболитов, которые обладают активностью мало 3. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (определяется в зависимости от концентрации билирубина, независимо от активности АЛТ) не нужно изменить дозу, с умеренными нарушениями печени, дозу следует уменьшить, а у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.

т половина Pazopanib примерно 30,9 ч в основном выделяется с калом,> 4% выводится с мочой. Показания Первая линия лечения пациентов с раком почки и тех, которые ранее обрабатывали цитокинов из-за почечно-клеточной карциномы. Лечение больных с конкретных подтипов передовой саркомы мягких тканей (STS), которые ранее получали химиотерапию по поводу метастатической болезни или которого болезнь прогрессировала в течение 12 месяцев от лечения с неоадъювантной и / или адъюванта.

Противопоказания Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, тяжелая печеночная дисфункция. Хотя использование Pazopanib у пациентов с мягкой и умеренной печеночных обесценения следует проводить с осторожностью и следить за функцией печени до начала лечения, а также во время него. У пациентов с мягкой печеночных нарушениями (билирубина 1,5-3 раз ULN, независимо от активности АЛТ), уменьшить дозу до 200 мг 1 / д Показатели должны быть проверены в функции печени в сыворотке до начала лечения с Pazopanib и 3, 5, 7 и 9 недель лечения, то, третья проверка и 4 месяцев лечения и при клинически соответствующие и должны продолжать периодический контроль даже после 4 месяцев лечения.

У пациентов с изолированными трансаминаз до 8 ULN, лечение может быть продолжено, мониторинг функции печени на еженедельной основе, трансаминаз вернуться к исходному уровню или состояния их небольшого увеличения. У пациентов с уровня трансаминаз> 8 ULN, лечения с Pazopanib должна быть прекращена до тех пор, трансаминаз не возвращаются к исходным или высказать свое небольшое увеличение. Если ваш врач считает, что потенциальные выгоды для повторным запуском лечение Pazopanib перевешивает риск для гепатотоксичности, то вновь ввести применение препарата на снижение дозы и выполнять с определением сывороточного печени каждую неделю в течение 8 недель, если резюме Pazopanib аминотрансфераз снова возрастет до> 3 ULN, пазопаниб должна быть прекращена.

Если возвышенностей в трансаминаз в> 3 ВГН одновременно с билирубина высотах> 2 х ULN выполнить билирубина фракционирования. Если концентрация прямого билирубина (конъюгированного) является> 35% общего билирубина, пазопаниб должна быть прекращена.

Перед началом лечения, пациент должен получить нормализации кровяного давления. Во время лечения, артериальное давление должно контролироваться и, при необходимости в том числе соответствующей обработки и корректировки дозы Pazopanib.

Прекратите использование Pazopanib у пациентов с стойком повышении артериального давления (> 140/90 мм рт. ст.) или тяжелую гипертензию, постоянные несмотря антигипертензивного лечения и снизить дозу Pazopanib. Пациенты, у которых лечение произошло во время обратимой задней синдрома энцефалопатии или задней синдрома обратимой Leukoencephalopathy должна быть окончательно прекращена пазопаниб. Перед началом лечения у пациентов с нарушением функции сердца, рассмотреть риски и преимущества Pazopanib, у пациентов с риском сердечной дисфункции, рекомендуется для оценки фракции выброса левого желудочка до и во время лечения.

Пациенты должны внимательно следить за признаками и симптомами клинической застойной сердечной недостаточности, в случае значительного снижения фракции выброса левого желудочка в Pazopanib дозу следует уменьшить или препарат прекращено, если необходимо, для того, чтобы соответствующее лечение. Следует проявлять осторожность при использовании Pazopanib у пациентов с длительной QT интервала в интервью у людей, принимающих антиаритмические или других лекарств, известный продлить интервал QT и у пациентов с клинически выраженной сердечной болезни.

В ходе мониторинга ЭКГ Pazopanib рекомендуется до начала лечения и во время, а также мониторинга электролиты сыворотки (в том числе кальций, магний, калий) и держать их в пределах нормы.

Следует проявлять осторожность у пациентов с риском ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки, и инфаркта миокарда. У пациентов, у которых развивается тромботической микроангиопатии должны постоянно перестанете обращения с Pazopanib.

Не рекомендуется для использования Pazopanib у больных в течение последних 6 месяцев опытных кровохарканье, кровотечение в мозг или значительного кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Используйте с осторожностью у пациентов со значительным риском кровотечения или риск перфорации или свища в желудочно-кишечном тракте. Лечение Pazopanib должна быть прекращена по крайней мере за 7 дней до плановой операции, или в случае расхождение краев раны краев раны.

Рекомендуется Baseline лабораторное измерение функции щитовидной железы перед началом лечения с Pazopanib, пациентов с гипотиреозом перед началом Pazopanib соответствующей терапии. Пациентам следует тщательно контролировать, чтобы обнаружить любые признаки и симптомы дисфункции щитовидной железы, а также периодически лаборатории мониторинга функции щитовидной железы, при необходимости, осуществить надлежащие мероприятия. Желательно, чтобы проверить общий мочи до лечения и периодически во время и наблюдения в целях выявления увеличение протеинурии, лечение должно быть прекращено, если пациент разрабатывает 4 класс протеинурия Наблюдать пациентов для признаков и симптомов пневмоторакса.

Не используйте детей в возрасте до 2 лет, отсутствие данных о безопасности и эффективности у детей 2-18. лет Взаимодействие Сопутствующая терапия сильных ингибиторов CYP3A4, P-гликопротеина или молочной сопротивления рака белка (BCRP), в связи с риском повышенной подверженностью Pazopanib.

Окислительного метаболизма Pazopanib в микросомах печени опосредовано главным образом через CYP3A4 и в меньшей степени, с участием CYP1A2 и CYP2C8, так как ингибиторы или индукторов CYP3A4 может изменить метаболизм Pazopanib.

Одновременно администрация Pazopanib с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавиром, нефазодона, нелфинавира, ритонавир, Саквинавир, Телитромицин, вориконазола или грейпфрутовый сок) может увеличить концентрацию в плазме. Если нет медицинской приемлемой альтернативой мощного ингибитора CYP3A4, в дозе Pazopanib во время совместного введения должна быть снижена до 400 мг / сут, в случае наблюдения побочные эффекты можно рассмотреть вопрос о дальнейшем снижении дозы. Совместное управление Pazopanib с лапатиниб (подложки и слабым ингибитором CYP3A4 и P-GP и BCRP мощного ингибитора) вызывает около 50-60%-ное увеличение AUC и C Макс Pazopanib.

Клинические исследования с Pazopanib в сочетании с пеметрекседом или лапатиниб были прекращены досрочно в связи с риском повышенной токсичностью и / или смертности, а также потребление эффективности и безопасности комбинированной терапии не установлена. Совместное управление CYP3A4 индукторов P-GP или BCRP (например, рифампицина) может привести к снижению воздействия Pazopanib, рекомендуется использовать альтернативные лекарства, без действия, вызывающего CYP3A4, P-GP или BCRP или с легким-индуцирующего действия. В фармакологических исследований показали, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (CYP1A2 зонд субстрата), варфарин (CYP2C9 зонд субстрата), или омепразола (CYP2C19 зонд субстрата) у больных раком.

Pazopanib привело к примерно 30% от среднего C Макс AUC мидазолама (CYP3A4 зонд субстрата) и 33-64% увеличение соотношения концентраций декстрометорфан dextrophan концентрации в моче после перорального введения декстрометорфан (CYP2D6 модели субстрат).

Совместное управление Pazopanib с паклитакселом (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) привело к увеличению в AUC и C Макс паклитаксела в среднем на 25% и 31%. Следует проявлять осторожность при использовании Pazopanib с другими перорально субстратов BCRP и P-GP. В пробирке, пазопаниб подавляется человеком органический анион транспортировки полипептид (OATP1B1) не может быть исключена воздействие Pazopanib на фармакокинетику субстратов OATP1B1, таких как статины.

В ходе сопутствующей использования Pazopanib и симвастатина увеличивается заболеваемость повышенным уровнем АЛТ, следует обращаться надлежащим образом, никто не может исключить влияние Pazopanib на фармакокинетику других статинов (например аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатина) – будьте осторожны Витро, пазопаниб является ингибитором уридина. дифосфат glucuronosyl 1A1 (UGT1A1), будьте осторожны при совместном введении с субстратов этого фермента.

Совместное управление Pazopanib с эзомепразола уменьшает биодоступность Pazopanib примерно на 40%, таким образом, одновременное применение Pazopanib с препаратами, которые увеличивают рН желудка. Если одновременное применение ингибитора протонной помпы необходимо, рекомендуется, что вы принять дозу Pazopanib 1 / сут вечером, без пищи, в сочетании с ингибитором протонной помпы. Если вам нужно одновременное использование антагониста Н2-рецепторов, пазопаниб должны быть приняты без пищи в течение по крайней мере за 2 часа до или по крайней мере 10 ч после введения антагониста Н2-рецепторов.

В случае короткого действия антацидов Pazopanib взять хотя бы один час до или по крайней мере 2 часа после применения препарата.

Администрация Pazopanib с едой приводит к приблизительно 2-кратному увеличению AUC и C Max, поэтому, препарат следует вводить не менее 1 часа до или через 2 часа после еды. Нежелательные эффекты Наиболее важные серьезные побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях у пациентов с почечно-клеточной карциномы и саркомы мягких тканей были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и мозговой, сердечной дисфункции, перфорация и свищей в желудочно-кишечном тракте, QT пролонгации и кровотечение из легких, желудочно-кишечного тракта и мозга, все эти побочные реакции наблюдались в 1,5-3 раза ULN, независимо от активности АЛТ), уменьшить дозу до 200 мг 1 / сут, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин> 3 раза ULN независимо от ALT) не рекомендуется.